尽管肺癌是全球最致命的癌症，而香烟烟雾被公认为其首要元凶，但研究发现，大多数长期吸烟者终其一生都没有患上肺癌，这一反常现象长期困扰着医学界。如今，一项最新研究为这一谜题提供了分子层面的解释：部分人或许天生具备“内建的防御机制”，能减缓甚至限制烟草所致的DNA损伤。
吸烟如何引发突变
香烟中的多环芳烃（PAHs）等化学物质会破坏DNA结构，诱发突变，进而导致肿瘤。这些致癌物是医学界研究最透彻的一类，也正因如此，吸烟与肺癌之间的因果联系被认为是医学界“最直接”的。
但事实却复杂得多：根据统计，80%到90%的吸烟者一生都不会患肺癌，即使患病，大多发生在老年。这促使科学家们进一步探究除了吸烟年限、数量及戒烟年龄以外，是否存在更深层次的遗传与分子机制，解释为何有些人“能扛住”烟草的破坏。
研究焦点：肺部干细胞的突变积累
肺癌患者的肿瘤组织中常可检测到成千上万的DNA突变，绝大多数为体细胞突变，即后天积累而非遗传所得。研究者重点分析了支气管基底细胞（bronchial basal cells）——这类细胞位于肺部深处，被认为是鳞状细胞癌的潜在前体。
研究团队采用了前沿的单细胞全基因组测序（WGS）技术，可在不依赖实验室培养的前提下，对单个健康细胞的整个基因组进行扫描，从而准确捕捉突变模式。
实验数据与发现
来自爱因斯坦医学院的研究团队使用了被称为单细胞多重位移扩增（SCMDA）的高精度测序方法，对14名从未吸烟者（11至86岁）与19名吸烟者（44至81岁）的肺部细胞进行了比对。研究中，吸烟者的吸烟史最长达116个“包年”（pack-years）。
研究发现：
- 随着年龄增长，所有人的肺部细胞都会累积突变；
- 吸烟者突变数量明显高于非吸烟者；
- 这些突变主要为单核苷酸变异和小型插入/缺失。
但最耐人寻味的是：突变数量并非随吸烟包年无限上升，而是在23个包年后出现“天花板效应”。研究者猜测，这可能是因为部分吸烟者拥有更强的DNA修复机制或解毒能力，因此能“挡住”进一步的DNA损伤。
正如肺科专家西蒙·斯皮瓦克博士所说：
“吸烟最多的人并不一定突变最多，这表明他们体内可能存在强大的防御系统，抵御了香烟毒素的侵袭。”
防癌新路径：精准筛查与预防
这项研究揭示了个体之间对烟草致癌物敏感性的差异，为未来发展个性化防癌策略打开新思路。如果能进一步识别那些具备强大DNA修复能力的人群，就可以：
- 开发预测肺癌风险的生物标志物；
- 实现更早期的精准干预；
- 将目前“集中在癌症晚期治疗”的巨额医疗开销，转向预防与早筛。
研究人员正在尝试开发可量化个体DNA修复能力的检测手段，一旦成功，将彻底改变目前肺癌筛查与预防方式。
吸烟依旧是最大风险，但不再是唯一变量
尽管戒烟仍是降低肺癌风险的最有效方式，但这项研究提醒我们：肺癌的发生并不仅仅取决于吸烟本身，还与遗传背景、分子防御机制密切相关。
通过进一步完善单细胞测序技术，结合流行病学数据，科学家们有望构建更精准的肺癌风险评估模型，实现“预防为先”的新医学模式。
正如斯皮瓦克博士总结所说：
“这项研究可能是我们从治疗晚期癌症、转向早期发现与预防的重要一步。”