来源：杜克纪事报
杜克大学 药理学与癌症生物学教授 Trudy Oliver 参与的一项最新研究，正在改变科学界对小细胞肺癌（Small-Cell Lung Cancer，简称 SCLC）起源的长期认知。
这项发表于英国权威科学期刊 Nature 的研究指出：小细胞肺癌可能并非起源于神经内分泌细胞，而是源自肺部的基底干细胞——一种寿命较长、负责修复和替代肺组织损伤的细胞类型。这一发现，直接挑战了科学界数十年来的主流理论。
传统理论的裂缝：动物模型与真实患者不符
过去，科学界普遍认为小细胞肺癌起源于神经内分泌细胞——这类细胞会分泌激素等信号分子，并在多方面与癌细胞表现相似。然而，奥利弗在研究中逐渐发现，支持这一理论的小鼠模型，并不能完整复现真实患者体内的肿瘤表现。
“我们意识到，小细胞肺癌并不是一种高度同质化的疾病。”Trudy Oliver说，“我们的模型并没有完整再现它的复杂性。”
尤其关键的是：这些小鼠肿瘤从未发展出一种高度侵袭、对化疗具有耐药性的形态——被称为“簇毛样状态（tuft-like state）”。而这种状态在人体患者中却十分常见，并与更差的预后密切相关。
改变思路：从“源头细胞”入手
为此，研究团队采用了不同的研究策略。他们不再只关注神经内分泌细胞，而是分别在小鼠的神经内分泌细胞和基底干细胞中，独立引入与癌症相关的基因突变。
此外，团队还直接提取小鼠的基底干细胞，并向其中导入一系列已知与人类小细胞肺癌相关的遗传突变。
结果令人震惊。
关键发现：基底干细胞可生成多种癌症形态
研究发现，由基底干细胞形成的肿瘤，能够发展成多种小细胞肺癌亚型，不仅包括传统认知中的神经内分泌型，还包括此前模型中缺失的簇毛样状态。
这种多样性，与人类患者体内观察到的病情高度一致，凸显基底干细胞在小细胞肺癌发生发展中的核心驱动作用。
“变形”能力：癌症为何如此难治？
研究人员还利用一种细胞追踪技术，动态观察单个细胞在时间推移中的变化，得以直接看到肿瘤在进展或治疗过程中“切换身份”。
这种现象被称为“可塑性（plasticity）”。
“这正是这种疾病如此难以治疗的原因。”Oliver说，“每当你对它施加一种治疗，它就会‘变形’，转变成另一种状态。”
研究认为，小细胞肺癌之所以具有极强的适应和逃逸能力，与其起源密切相关。
基底干细胞本身就具备分化为多种细胞类型的能力，而一旦发生癌变，这种灵活性就可能转化为对治疗的高度耐受性。
人体数据验证：并非小鼠特例
为验证这一发现是否适用于人类，研究团队分析了来自全美近 1000 名小细胞肺癌患者的基因数据。这些数据由 Caris Life Sciences 提供。
结果显示：
- 人体肿瘤中存在与基底干细胞高度一致的遗传特征
- 癌细胞类型远不止两种，而是呈现出多种状态
- 所有特征均支持基底细胞起源假说
一个重要突破：小细胞肺癌并非完全“免疫冷漠”
长期以来，小细胞肺癌被认为是“免疫冷肿瘤”，即几乎不与免疫系统发生互动。但研究团队发现，基底样癌细胞却是一个例外。
“事实证明，基底状态是唯一一个会频繁与免疫系统‘对话’的状态。”
——Oliver
这一发现意味着，免疫治疗在特定阶段或特定亚型中，可能具有此前被低估的潜力。
治疗新思路：从“根源”下手
基于这些发现，奥利弗及其同事提出了新的治疗设想：
- 在早期直接靶向基底样癌细胞，防止其转化为更具逃逸性的状态
- 或通过联合疗法，阻断肿瘤在不同状态之间切换的能力
“基底状态几乎就像是‘可塑性的主基地’。”
——Oliver
“从那里出发，它们有太多选择。”
接下来，研究团队计划利用新的模型，重新评估潜在药物靶点，并测试多种联合治疗方案，以更有效地阻止肿瘤适应、复发。
旧理论的惯性仍在，但方向已改变
奥利弗也坦言，由于神经内分泌起源理论长期占据主导地位，医学界完全接受这一新发现仍需时间。
“我们会不断提醒大家、持续推进研究，直到它成为新的共识。”——Oliver