作者：雅岚
我坐在台下的时候，其实没有先想到科学。
我想到的是呼吸。
一个人什么时候会意识到自己正在呼吸？
大概不是春风拂面的时候。
也不是身体安稳、日子平常的时候。
而是在跑到气喘的时候，
在高原上头晕的时候，
在医院里看见一个人脸色苍白、呼吸微弱的时候。
那一刻人才知道——
原来有些东西，看不见；
可一旦少了，
人便没了指望。
在北卡生物技术创新与投资峰会上，2019年诺贝尔生理学或医学奖得主、约翰霍普金斯大学医学院教授 Gregg Semenza 博士，讲的正是这样一个关于“氧气”的故事。
他讲的是科学。
可我听到后来，知道他讲的其实是生命。
生命怎样知道自己缺氧。
生命怎样在缺氧里求生。
癌症又怎样，把这套求生本领偷走。
一、细胞也会“喘不过气”
人喘不过气，会张口呼吸。
可一个细胞呢？
它没有鼻子，没有肺，也不会喊疼。
那么，它怎么知道氧气不够了？
Semenza博士最早研究的是一种叫 EPO 的激素。普通人可以把它理解为身体里的“造血信号”。
当身体缺氧时，肾脏会释放更多EPO，告诉骨髓：
“多造一些红细胞吧，身体需要更多氧气。”
听起来很自然。
但科学家真正追问的是：
是谁发现了缺氧？
是谁按下了开关？
是谁把这个消息送进细胞深处？
Semenza博士和团队后来发现，细胞里有一套非常精妙的系统，叫 HIF，也就是“低氧诱导因子”。
说得再通俗一点：
HIF就像细胞里的一个缺氧报警器。
氧气足够时，它安静地被关闭、被分解。
氧气不足时，它立刻被打开，进入细胞核，启动一连串基因，让细胞想办法活下去。
就像夜里忽然停电。
整座城市先是一暗。
然后备用系统启动。
应急灯亮起。
发电机开始转动。
细胞，也是这样。
它比我们想象得更聪明。
也更顽强。
二、原本救命的系统，被癌细胞偷走了
HIF本来是好的。
它帮助身体适应缺氧。
帮助红细胞增加。
帮助组织长出新血管。
在许多危急时刻，替生命争取时间。
可癌细胞，偏偏也学会了这一套。
肿瘤长得太快。
快到血管来不及供应，氧气进不去。于是肿瘤内部会出现缺氧区域，有些细胞会死掉。
但也有一些癌细胞，活了下来。
它们靠什么活？
靠的正是HIF。
它们把原本属于正常细胞的“求生系统”偷走，变成自己的保护伞。
于是，最缺氧的地方，反而藏着最危险的癌细胞。
它们更能抵抗放疗。
更能抵抗化疗。
更容易转移。
也更可能把病人一步步推向死亡。
这大概就是疾病最狡猾的地方：
它不是完全发明了一套新规则。
它只是偷用了生命原本的规则。
三、科学家的反击：关掉癌细胞的求生开关
过去，很多抗癌药物是在“打肿瘤”。
让肿瘤小一点。
让癌细胞死一点。
让免疫系统更强一点。
但Semenza博士想问的是另一件事：
如果癌细胞是靠低氧求生，
那我们能不能关掉它的低氧求生开关？
目前已经有一种相关药物 Belzutifan，主要抑制HIF-2，并已被批准用于部分肾癌治疗。
这就像先关掉其中一盏灯。
但Semenza博士指出，肾癌比较特殊，它更依赖HIF-2；而在很多常见癌症中，HIF-1同样重要，甚至更加关键。许多研究显示，肿瘤里HIF-1α水平越高，病人的预后往往越差。
所以，他提出了一个新的方向：
不能只关一个开关。
要同时关掉 HIF-1和HIF-2。
这就是他团队正在推进的新型候选药物 S9N。
它像一把更精准的钥匙，试图同时锁住癌细胞的两条低氧逃生通道。
四、动物实验里，看见一点光
在演讲中，Semenza博士展示了几组动物实验。
有一种癌症，叫胶质母细胞瘤。
它是非常凶险的脑癌。病人通常要经历手术、放疗、化疗，但总体生存时间仍然很短。
在相关动物模型中，S9N给药后，肿瘤生长明显受到抑制。
在乳腺癌模型中，对照组动物陆续死亡，而接受S9N治疗的动物，生存时间显著延长。
更令人注意的是，它和免疫治疗联合使用时，效果明显增强。
免疫治疗不是没有武器。
很多时候，是武器进不了战场。
许多肿瘤像一座设防严密的城。
免疫细胞想进去，却进不去。
T细胞、NK细胞这些本该作战的“士兵”，被挡在城外。
而HIF抑制之后，更多免疫细胞可以进入肿瘤内部。免疫治疗，才真正有机会发挥作用。
这就像不是只给士兵更锋利的武器，
而是先打开城门。
五、安全性，是科学走向病人的最后一段路
当然，任何新药都不能只看“有效”。
还要看：
伤不伤身体？
能不能长期用？
副作用是否可控？
Semenza博士提到，在动物实验中，S9N的安全性表现较好。
高剂量、连续给药后，动物的行为、体重、肝肾功能、白细胞、血小板以及多个器官组织检查，都没有出现明显异常。
唯一观察到的是轻度贫血。
这并不意外。
因为HIF本来就参与造血信号。如果抑制它，红细胞生成受到一点影响，是可以理解的。
科学里，有一种安全感，来自“可解释”。
不是说没有风险。
而是知道风险从哪里来，
也知道该怎样监测它。
这条路还没有走到临床终点。
但至少，它已经不只是一个想法。
它有机制，有数据，有方向。
六、从癌症，到眼睛
让我觉得最动人的，是演讲的第二部分。
Semenza博士把HIF的研究，带到了眼科疾病。
糖尿病视网膜病变。
年龄相关性黄斑变性。
这些疾病，是许多成年人失明的重要原因。
现在常用的治疗方法，是抗VEGF药物。简单说，就是抑制眼底异常血管生长。
可是，这种治疗对普通人来说，听着就有点害怕：
药物常常要直接注射进眼球。
而且不是一次。
是隔一段时间，就要再来一次。
有些人有效，有些人无效。
有些人刚开始有效，几年后效果又慢慢下降。
Semenza博士团队正在研究另一类HIF抑制剂。
它不是只盯着VEGF一个因子，而是从更上游入手，试图同时抑制多种导致异常血管生成的信号。
也就是说，它不是只关掉一个水龙头。
它想关掉那套让水不断涌出来的总阀门。
更重要的是，因为它是小分子药物，未来可能做成滴眼液。
滴眼液。
这三个字，对病人来说太重要了。
它意味着不用频繁去医院。
不用忍受眼球注射。
不用在恐惧里等待下一针。
在小鼠实验中，即使滴眼方案还没有完全优化，也已经显著减少了异常新生血管。高剂量眼内实验，也没有发现明显毒性。
如果有一天，这样的治疗真的能成熟，那它改变的就不只是一种疾病。
它改变的是病人的尊严、便利和希望。
七、诺奖之后，科学仍在路上
很多人以为，诺贝尔奖是科学家的终点。
但听完Semenza博士的演讲，你会觉得不是。
诺奖更像是一扇门。
门后面，是更漫长的路。
从细胞如何感知氧气，
到癌症如何利用缺氧，
再到药物如何阻断这条路，
最后到公司、专利、融资、临床转化。
这是一条从基础科学走向病人床边的路。
很长。
很慢。
也很不容易。
可人类对抗疾病，本来就是这样一点点走过来的。
不是一夜之间战胜黑暗。
而是在黑暗里，先找到氧气在哪里。
八、在北卡，听见科学的回声
这场演讲发生在北卡。
这也让它多了一层意味。
北卡有大学，有研究机构，有RTP，有生物技术中心，有创业者、投资人和科学家。
这里很适合发生这样的对话：
一个关于基础科学的问题，
怎样变成一种药物？
一种药物，怎样变成一家公司的起点？
一家公司的起点，又怎样变成病人真实的盼望？
Semenza博士讲的是氧气。
但我听到的，是科学的另一种声音。
它不喧哗。
不煽情。
也不急着许诺奇迹。
它只是一步一步告诉我们：
生命为什么会熄弱。
疾病为什么会顽固。
人类又能在哪里，轻轻推开一扇门。
氧气是看不见的。
可它一旦少了，
人就会知道什么叫慌。
科学也是。
它有时候慢得让人怀疑。
慢得不像安慰。
慢得不像答案。
可是，当它终于走到那里——
走到一个病人面前，
走到一双快要失明的眼睛前，
走到一个家庭还不肯放弃的夜晚里，
它就真的，
可能把人带回光里。
